Mikä syöpä on?

Maailman terveysjärjestö WHO toteaa, että syöpä on maailman toiseksi suurin kuolinsyy. Vuonna 2018 syövän arvioidaan olevan osallisena kaikkiaan 9,6 miljoonaan kuolemaan maailmanlaajuisesti [1].

Eli mitä syöpä itse asiassa on? Mistä se johtuu?

Solumme moninkertaistuvat jatkuvasti korvatakseen ne, jotka menetetään vaurioiden ja luonnollisten solukuolemien kautta. Kun solut häviävät, muodostetaan uusia niiden korvaamiseksi.

Joskus tämä prosessi kuitenkin häiriintyy ja keho tuottaa epänormaaleja soluja terveiden sijaan. Joskus nämä epänormaalit solut muodostuvat syöväksi ja alkavat monistautua ja levitä itsestään.

Mikä meni vikaan? Mikä aiheuttaa näiden epänormaalien ja mahdollisesti syöpää aiheuttavien solujen muodostumisen?

Kaikki alkaa DNA:sta. 

DNA:n tehtävänä on tarjota pohjapiirustus, jonka perusteella uusi solu valmistetaan. Keho tukeutuu näihin piirustuksiin aina, kun uusi solu valmistetaan. DNA:n vahingoittuminen voi aiheuttaa ongelmia tässä monistusprosessissa – se voi tuottaa epänormaaleja tai toimimattomia soluja terveiden sijaan.

Nämä virheelliset solut voivat olla joko hyvänlaatuisia tai pahanlaatuisia, syöpää aiheuttavia soluja, mutta molemmat voivat alkaa monistaa itseään tuottaakseen lisää epänormaaleja soluja, jotka lopulta muodostavat suuria, epänormaaleista soluista muodostuvia ”pesäkkeitä”, joita kutsutaan kasvaimiksi. 

Ei-syöpää aiheuttavat (hyvänlaatuiset) kasvaimet jäävät ainoastaan sairastuneeseen elimeen ja niiden kasvu on yleensä hidasta. Ne irtoavat lopulta muusta kehosta, kun terveet solut alkavat kasvaa kasvaimen ympärille pitääkseen elimen toiminnan normaalina. Nämä kasvaimet johtavat harvoin kuolemaan, jos ne löydetään varhaisessa vaiheessa. Ne ovat vaarallisiksi vain siinä tapauksessa, että kasvain kasvaa niin suureksi, että se alkaa painaa muita elimiä – mikä haittaa niiden toimintaa.

Syöpä (pahanlaatuiset) kasvaimet ovat hyvin erilaisia. Sen sijaan, että ne muodostaisivat muusta kehosta irrallisia kasvaimia, ne integroituvat uusille alueille – ja levittävät poikkeavasti toimivia solutyyppejä muihin elimiin ja kudoksiin. Tätä kutsutaan ”metastaasiksi”.

Syöpäsolut ovat tietyllä tavalla ”älykkäitä” – ne monistavat itseään väsymättä ja muodostavat jopa omia verisuonia ruokkiakseen kasvaimen energiaa vievää laajenemista. Jotkut syövät ryhtyvät jopa toimenpiteisiin torjuakseen kemoterapialääkkeiden vaikutuksia, joiden tarkoituksena on tuhota syöpäsolut.

Syöpäsolut voivat vastustaa kemoterapiaa muutamilla eri tavoilla:

1. Pumppaamalla kemoterapia-aineen ulos syöpäsoluista
2. Estämällä syöpäsolun seinämän proteiinin, jonka kautta kemoterapia-aine pääsee solun sisään
3. Deaktivoimalla kemoterapia-aineen ennen kuin se pääsee toimimaan
4. Korjaamalla kemoterapeuttisen aineen aiheuttamat vahingot nopeasti

Tällainen solujen toimintahäiriö voi olla hyvin vaarallista – se vastustaa immuunijärjestelmän hyökkäystä ja leviää uusille alueille kehossa.

Syöpä ei ole yksittäinen sairaus

National Cancer Instituten mukaan syöpää on 100 erilaista tyyppiä. Jokainen tyyppi erotellaan se perusteella, mihin elimeen syöpä on alun perin syntynyt. Esimerkiksi keuhkosyöpä on peräisin keuhkoista, kun taas ihosyöpä alkaa iholta.

Syöpä voidaan määritellä myös kasvainta muodostavien solujen tyypin mukaan.

Kukin syöpätyyppi on ainutlaatuinen ja saattaa vaatia erilaisia ​​hoitoja, mutta yleinen tavoite on sama – lopettaa syöpäsolujen leviäminen häiritsemällä niiden kykyä replikoitua. Tämä on kemoterapia-lääkkeiden ensisijainen tavoite.

Mitä CBD on?

Kannabidioli (CBD) on vain yksi kannabiskasvin 400 yhdisteestä. Kasvin lehdissä ja kukissa on kaksi ensisijaista terapeuttista yhdistettä – THC ja CBD. Nämä yhdisteet liittyvät läheisesti toisiinsa, mutta niiden vaikutuksissa on joitakin keskeisiä eroja.

1. THC on kannabiksen ensisijainen psykoaktiivinen komponentti, ja vaikka sillä on hyödyllisiä kipua lievittäviä ja tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, se voi myös aiheuttaa joitakin ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten kognitiivisia häiriöitä, ahdistusta, rauhoittumista, huimausta, suun ja/tai silmien kuivumista, psykoosia ja huonoa motorista koordinaatiokykyä.

Dronabinolin ja Nabilonen kaltaiset lääkeaineet ovat THC:n synteettisiä versioita, joita käytetään syöpäpotilaiden lisähoitona.

2. CBD on kannabiksen ensisijainen ei-psykoaktiivinen komponentti, ja sillä on osoitettu olevan neuroprotektiivisia, tulehdusta estäviä, ahdistusta alentavia ja antipsykoottisia terapeuttisia vaikutuksia ilman THC:n tyypillisiä mieleen vaikuttavia sivuvaikutuksia (lisätietoja tästä myöhemmin).

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CBD:llä on syövän aktiivisuuden vastaisia vaikutuksia monissa syöpätyypeissä, esimerkiksi kolorektaalisessa (suolisto) syövässä, rinta-, keuhko- ja eturauhassyövissä, glioblastoomassa, melanoomassa, leukemiassa ja neuroblastoomassa [5].

Voiko CBD:tä käyttää syöpäpotilaiden auttamiseen? Kuinka se toimii?

Viime vuosikymmeninä on tehty paljon tutkimusta endokannabinoidijärjestelmän roolista syöpäsolujen havaitsemisessa ja eliminoimisessa kehosta.

Monet tehdyistä tutkimuksista on suoritettu näihin molekyyleihin perustuvien lääkkeiden, kuten Dronabinolin ja Sativexin, kehittämisen yhteydessä. Tällaisia lääkkeitä valmistavat yritykset ovat varakkaita, ja ne ovat valmiita käyttämään satoja miljoonia dollareita, joita tämäntyyppisen tutkimustyön rahoittamiseen tarvitaan.

Alla on muutamia keskeisiä havaintoja, joita tutkimuksissa on paljastunut viime vuosikymmeninä ja jotka tukevat CBD:n käyttöä syöpään liittyvien sairauksien hoidossa.

1. CBD säätelee keskeisiä immuunisoluja, joiden tehtävänä on havaita ja poistaa syöpäsolut elimistöstä

Useimmilla ihmisillä on ollut syöpäsoluja kehossaan jossain vaiheessa elämäänsä.

Normaalisti immuunijärjestelmä pystyy tunnistamaan syöpäsolut aikaisessa vaiheessa ja hävittämään ne. Erikoistuneiden immuunisolujen tehtävänä on suorittaa tämä tärkeä tehtävä, johon liittyy epänormaalien solujen, kuten syövän, havaitseminen ja poistaminen. Tärkeimmät näistä immuunisoluista ovat T-solut (T-lymfosyytit) ja NK-solut (engl. natural killer cells) [15, 16].

Joskus syöpä onnistuu huijaamaan immuunijärjestelmää ja uskottelemaan sille, että vaaraa ei ole – minkä seurauksena se saa kasvaa hallitsemattomasti elimistössä [21].

Tutkijat uskovat CBD:n voivan tarjota syövän vastaisia ​​vaikutuksia olemalla vuorovaikutuksessa CB2-endokannabinoidireseptorien kanssa – näitä reseptoreja on osoitettu olevan niin T-lymfosyyteissä, B-lymfosyyteissä kuin NK-soluissakin [14], mutta eniten niitä esiintyy B-soluissa ja NK-soluissa [22].

Tämä vuorovaikutus on erittäin monimutkainen, ja tutkijat pyrkivät edelleen ymmärtämään, kuinka CBD ja muut kannabinoidit vaikuttavat immuunijärjestelmän kykyyn havaita ja eliminoida syöpäsoluja koko kehossa. Nykyinen, puolalaisessa vuonna 2017 julkaistussa katselmuksessa korostettu ymmärrys on kuitenkin se, että CBD tukee immuunivasteen aktivoitumisen vaihtumista TH2-johtoisesta (esiintyy yleisesti syöpäpotilailla) TH1-johtoiseen (uskotaan vastustavan syövän kasvua) [5, 24].

Jos et ole perillä siitä, mitä TH1- ja TH2-immuunivasteet ovat, älä huoli – asia on erittäin monimutkainen, ja jopa koko elämänsä immuunijärjestelmän tutkimiselle omistaneilla lääketieteilijöillä on vielä paljon opittavaa ja tutkittavaa erityisesti tähän vuorovaikutukseen liittyen.

Yksinkertaistettuna voidaan sanoa, että immuunijärjestelmässä on kaksi puolta – TH1 ja TH2 – joista kumpikin on optimoitu erilaisiin töihin:

• TH1 on parempi hyökkäämään elimistöön tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan ja poistamaan niitä, mutta se on myös autoimmuunisairautta ylläpitävä tekijä.
• TH2 on enemmän mukana tulehdusreaktioiden ylläpidossa ja allergioissa.

Valitettavasti tämä järjestelmä voi suuntautua väärin syövän aikana, ja TH1/TH2 voi saada syövän kehittymään joko parempaan tai huonompaan [32].

Joskus tämä järjestelmä tarvitsee tuuppauksen oikeaan suuntaan, jotta voidaan varmistaa, että työkalun oikea osa on käytössä.

2. CBD voi lievittää syöpään liittyvää kipua

Yksi syövän suurimmista sivuvaikutuksista on kipu, joka voi olla todella voimakasta.

Kipu johtuu usein siitä, että kasvain painaa hermoja, luita ja elimiä elimistössä. Kemoterapialääkkeet aiheuttavat myös kipua sivuvaikutuksena, ja samalla sormissa ja varpaissa esiintyy usein pistelyä ja tunnottomuutta [25].

Tämä tekee kivunhallinnasta yhden syöpäpotilaita hoitavien lääkäreiden tärkeimmistä tavoitteista.

CBD on erinomainen vaihtoehto syöpäpotilaiden kokeman kivun hoitoon, sillä se toimii useammalla kuin yhdellä tavalla tämän vaikutuksen aikaansaamiseksi.

CBD:n uskotaan toimivan vanilloidikipu-reseptorien aktivoinnin kautta [17], sillä niiden tiedetään olevan keskeisessä asemassa kivun siirron estämisessä selkäytimeen ja aivoihin [18].

Tuoreessa tutkimuksessa sekä CBD:tä että THC:tä sisältävän uutteen osoitettiin lievittävän kipua edennyttä syöpää sairastavilla potilailla, kun opioidit olivat tehottomia [7].

3. CBD tukee unta

Syöpään liittyvä krooninen kipu sekä muut sivuvaikutukset, esimerkiksi ahdistuneisuus ja masennus, voivat vaikeuttaa potilaiden nukahtamista ja nukkumista.

CBD voi auttaa vähentämällä mahdollisesti unta häiritseviä oireita kuten kipua ja ahdistusta.

Tuoreessa katselmuksessa, jossa korostettiin kannabinoidipohjaisen farmaseuttisen valmisteen, Sativexin, I, II ja III vaiheen useita vuosia kestäneitä kliinisiä tutkimuksia, havaittiin merkittävää parannusta unen laadussa ja kestossa syöpäpotilailla sekä muiden kroonisten ja hengenvaarallisten sairauksien kohdalla [8]. Tämä katsaus sisälsi 2000 eri potilaasta kerättyjä tietoja ja se käsitti noin 1000 potilasvuotta lääkkeen käyttöä.

4. Muut kannabinoidit voivat lisätä näläntunnetta

Yksi syöpähoidon suurimmista sivuvaikutuksista on ruokahalun väheneminen.

Terveellinen ruokahalu on elintärkeä asia, sillä elimistön tulee saada tarpeeksi ravintoaineita toipumisen tueksi.

Jos syöminen ei ole riittävää, elimistön on entistäkin vaikeampaa taistella syöpää vastaan, joten nautitun ruoan riittävän määrän varmistaminen on ensiarvoisen tärkeää.

CBD ei ole tunnettu kyvystään lisätä ruokahalua. Tämä vaikutus johtuu pääasiassa marihuanan THC-pitoisuudesta. Vuonna 1994 julkaistu vaiheen II kliininen tutkimus osoitti, että 19:sta vaikeasta painonlaskusta ja ruokahaluttomuudesta kärsivästä syöpäpotilaasta 13 saavutti merkittävästi paremman ruokahalun ja lisää painoa THC:n ottamisen jälkeen [20].

Vaikka THC ei ole laillista monissa valtioissa, sen on osoitettu tarjoavan huomattavaa parannusta ruokahalun suhteen [13]. Eli jos saat käsiisi myös THC:tä sisältävää CBD-öljyä, se tarjoaa todennäköisesti suurimman hyödyn tämän vaikutuksen osalta.

5. CBD voi hidastaa kasvaimen kasvua

Syövän hoidon päätavoitteena on estää kasvaimia kasvamasta ja antaa elimistölle paras mahdollisuus taistella niitä vastaan.

CBD-öljyn on osoitettu estävän kasvainsolujen kasvua ja se auttaa myös estämään kasvaimen leviämisen muille kehon alueille.

Joidenkin potilaiden kohdalla CBD:n käyttö on johtanut kasvainsolujen kasvunopeuden ja invaasion vähenemiseen [5]. Suurin osa tämän alueen tutkimuksista sisältää eläinkokeita, ja asian varmistamiseksi tarvitaan vielä pitkäaikaisia ​​kliinisiä tutkimuksia, joissa on mukana ihmisiä.

On kuitenkin tehty runsaasti tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet kasvainten pienenemistä eläinkokeissa ja in vitro -tutkimuksissa – näissä tapauksissa on ollut kyseessä esimerkiksi haimasyöpä [23], aivosyöpä [26] ja paksusuolen syöpä [27].

On esitetty muutamia teorioita siitä, miten CBD pystyy pienentämään syöpäkasvaimien kokoa – ehdotusten joukossa ovat esimerkiksi sen tulehdusta alentavat, antioksidanttiset ja immuunitoimintaa säätelevät vaikutukset sekä indusoitu apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema). Tämä riippuu kuitenkin suuresti hoidettavan syövän laadusta ja lukuisista muista tekijöistä.

6. CBD lievittää pahoinvointia ja oksentelua

Sekä pahoinvointi että oksentelu ovat kemoterapian yleisiä sivuvaikutuksia. Näiden oireiden hoito parantaa merkittävästi syöpäpotilaiden yleistä elämänlaatua.

Kannabista on käytetty jo vuosisatojen ajan sekä pahoinvoinnin että oksentelun vähentämiseen. CBD:n käyttöä kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa tukee joukko sekä kokemukseen että tutkimukseen perustuvia todisteita [9].

Suurin näistä tutkimuksista oli Cochrane-katsaus, jossa analysoitiin 23 kannabinoideja koskevan kliinisen tutkimuksen tulokset – siinä todettiin, että kannabinoidit olivat erittäin tehokkaita ja niillä saatiin samanlaisia ​​tuloksia kuin tavanomaisilla kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun lievittämiseen käytetyillä menetelmillä [28].

On syytä huomata, että joissakin tutkimuksissa havaittiin päinvastainen vaikutus [7]. Niinpä on parasta kokeilla CBD:tä ennen kuin luottaa siihen keinona lievittää pahoinvointia ja oksentelua. Vaikutus voi olla hyvin erilainen henkilöstä toiseen.

7. CBD voi auttaa syöpädiagnoosiin liittyvän ahdistuksen ja masennuksen kanssa

Syöpädiagnoosin saaminen voi olla erittäin stressaavaa, ja monet ihmiset kärsivät masennuksesta ja ahdistuksesta hoidon aikana ja sen jälkeen (0–58 % potilaista, riippuen tutkimuksesta ja syövän vaiheesta/tyypistä) [29].

Ahdistuksen ja masennuksen helpottamista pidetään yhtenä tärkeimmistä hoidon vaiheista, kun halutaan tukea syövästä toipumista ja parantaa potilaiden elämänlaatua.

CBD:llä on tunnettuja etuja masennuksen ja ahdistuneisuuden oireiden vähentämiseen liittyen – niitä on tutkittu perusteellisesti eläinkokeilla [30]. Parhaillaan on käynnissä useita kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan CBD:n käytön erityistä vaikutusta masennuksen eri muodoista kärsiviin ihmisiin.

Tarvitaan kuitenkin lisää tutkimuksia näiden vaikutusten todistamiseksi ihmisillä.

Kun tämä yhdistetään elämäntapamuutoksiin, ystävien ja perheen tukeen sekä henkilökohtaiseen ajatustyöhön, tuloksena voi olla erittäin tehokas työkalu masennuksen ja ahdistuksen lievittämiseen ja yleisen terveyden ja hyvinvoinnin edistämiseen.

Miten syöpäpotilaat käyttävät CBD:tä?

Tämä artikkeli on tarkoitettu vain tiedonlähteeksi – puhu aina lääkärisi kanssa ennen kuin käytät CBD:tä tai muita lisäravinteita.

Monet ihmiset käyttävät nykyään CBD:n kaltaisia ravintolisiä tarkoituksenaan tukea immuunijärjestelmäänsä ja helpottaa joitakin syövän ja kemoterapian yleisimmistä sivuvaikutuksista.

Potilaiden mahdollisesti kokemia haittavaikutuksia ovat muun muassa painonlasku, uupumus, perifeerinen neuropatia, suun haavaumat, rakkulat ja hiustenlähtö.

Laaja-alainen tutkimus on osoittanut, että CBD:n turvallisuus on korkealla tasolla – jopa yhdessä muiden lääkkeiden kanssa otettuna [31].

Yleisin tapa ottaa CBD-öljyä on suun kautta. Se on helppo tapa ottaa CBD-lisä, se antaa käyttäjille mahdollisuuden mitata annokset tarkasti ja sillä on suhteellisen suuri imeytymistaso muihin menetelmiin verrattuna.

CBD:tä voidaan ottaa myös kapselimuodossa, sitä voi käyttää paikallisesti (vaikkapa ihosyövän hoidossa), juomiin sekoitettuna tai leivonnaisiin tai ruokiin lisättynä.

Suurin osa tutkimuksesta koskien CBD:n ja muiden kannabinoidien käyttöä muiden syöpähoitojen ohella sisälsi suurempia annoksia kuin muiden terveysongelmien hoitoon käytetään. Puhu lääkärisi kanssa oikeasta annoksesta ja pidä kiinni annosteluohjelmastasi parhaan tuloksen saavuttamiseksi.

Avainasiat: CBD:n käyttö syövän hoidossa

CBD:tä käsitelleet tutkimukset ovat osoittaneet hyvin lupaavia merkkejä CBD:stä syöpäpotilaiden täydentävänä hoitona – vielä tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta näiden vaikutusten todistamiseksi käytännössä.

Suurin osa tämän alueen tutkimuksista sisältää in vitro -eläinkokeita ja pienryhmätutkimuksia ihmisillä.

Tämän mainion terveyslisän hyöty piilee sen kyvyssä olla vuorovaikutuksessa endokannabinoidijärjestelmän kanssa – tämä järjestelmä liittyy olennaisesti tulehdusvasteeseen ja muihin immuunijärjestelmän osa-alueisiin, mukaan lukien TH1- ja TH2-vasteiden väliseen tasapainoon.

CBD voi myös lievittää joitakin kemoterapian ja syövän yleisiä sivuvaikutuksia kuten pahoinvointia, oksentelua, kipua, unettomuutta, ahdistusta ja masennusta.

Pitkä lista terapeuttista hyötyä ja merkittävien riskien tai sivuvaikutusten puute ovat syynä siihen, että CBD tarjoaa todella kiinnostavia uusia näkymiä syövän hoitoon. Tulemme takuulla jakamaan tämän alan kehitysaskelia sitä mukaa, kun niitä julkaistaan tieteellisessä kirjallisuudessa.

Lähteet:

1. World Health Organization (WHO). (2018). Cancer. Retrieved November 5, 2018, from http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
2. Grotenhermen, F., & Müller-Vahl, K. (2012). Das therapeutische Potenzial von Cannabis und Cannabinoiden. Deutsches Arzteblatt International, 109(29–30), 495–501. https://doi.org/10.3238/arztebl.2012.0495
3. WHO. (2017). WHO | Cannabidiol (compound of cannabis). WHO. Retrieved from http://www.who.int/features/qa/cannabidiol/en/
4. Massi, P., Solinas, M., Cinquina, V., & Parolaro, D. (2013). Cannabidiol as potential anticancer drug. British Journal of Clinical Pharmacology, 75(2), 303–312. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04298.x
5. Śledziński, P., Zeyland, J., Słomski, R., & Nowak, A. (2018). The current state and future perspectives of cannabinoids in cancer biology. Cancer Medicine, 7(3), 765–775. https://doi.org/10.1002/cam4.1312
6. Casey, S., & Vaughan, C. (2018). Plant-Based Cannabinoids for the Treatment of Chronic Neuropathic Pain. Medicines, 5(3), 67. https://doi.org/10.3390/medicines5030067
7. Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D., Potts, R., & Fallon, M. T. (2010). Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain. Journal of Pain and Symptom Management, 39(2), 167–179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
8. Russo, E. B., Guy, G. W., & Robson, P. J. (2007, August 1). Cannabis, pain, and sleep: Lessons from therapeutic clinical trials of sativex, a cannabis-based medicine. Chemistry and Biodiversity. Wiley-Blackwell. https://doi.org/10.1002/cbdv.200790150
9. Abrams, D. I. (2018). The therapeutic effects of Cannabis and cannabinoids: An update from the National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine report. European Journal of Internal Medicine, 49, 7–11. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2018.01.003
10. Giacoppo, S., Molino, G., Galuppo, M., & Mazzon, P. B. E. (2014, November 17). Cannabinoids: New promising agents in the treatment of neurological diseases. Molecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute. https://doi.org/10.3390/molecules191118781
11. Kenyon, J., Liu, W., & Dalgleish, A. (2018). Report of Objective Clinical Responses of Cancer Patients to Pharmaceutical-grade Synthetic Cannabidiol. Anticancer Research, 38(10), 5831–5835. https://doi.org/10.21873/anticanres.12924
12. Ostadhadi, S., Rahmatollahi, M., Dehpour, A.-R., & Rahimian, R. (2015). Therapeutic Potential of Cannabinoids in Counteracting Chemotherapy-induced Adverse Effects: An Exploratory Review. Phytotherapy Research, 29(3), 332–338. https://doi.org/10.1002/ptr.5265
13. Nelson, K., Walsh, D., Deeter, P., & Sheehan, F. (1994). A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. Journal of palliative care.
14. Klein, T. W., Newton, C., & Friedman, H. (1998). Cannabinoid receptors and immunity. Immunology today, 19(8), 373-381.
15. Schoorl, R., Riviere, A. B., Borne, A. E., & Feltkamp-Vroom, T. M. (1976). Identification of T and B lymphocytes in human breast cancer with immunohistochemical techniques. The American journal of pathology, 84(3), 529.
16. Miller, J. S., Soignier, Y., Panoskaltsis-Mortari, A., McNearney, S. A., Yun, G. H., Fautsch, S. K., … & Orchard, P. J. (2005). Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood, 105(8), 3051-3057.
17. Bisogno, T., Hanuš, L., De Petrocellis, L., Tchilibon, S., Ponde, D. E., Brandi, I., … & Di Marzo, V. (2001). Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. British journal of pharmacology, 134(4), 845-852.
18. Caterina, M. J., & Julius, D. (2001). The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annual review of neuroscience, 24(1), 487-517.
19. Jatoi, A., Windschitl, H. E., Loprinzi, C. L., Sloan, J. A., Dakhil, S. R., Mailliard, J. A., … & Novotny, P. J. (2002). Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. Journal of Clinical Oncology, 20(2), 567-573.
20. Nelson, K., Walsh, D., Deeter, P., & Sheehan, F. (1994). A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. Journal of palliative care.
21. Beatty, G. L., & Gladney, W. L. (2015). Immune escape mechanisms as a guide for cancer immunotherapy. Clinical cancer research, 21(4), 687-692.
22. Tanasescu, R., & Constantinescu, C. S. (2010). Cannabinoids and the immune system: an overview. Immunobiology, 215(8), 588-597.
23. Donadelli, M., Dando, I., Zaniboni, T., Costanzo, C., Dalla Pozza, E., Scupoli, M. T., … & Bifulco, M. (2011). Gemcitabine/cannabinoid combination triggers autophagy in pancreatic cancer cells through a ROS-mediated mechanism. Cell death & disease, 2(4), e152.
24. Shurin, M. R., Lu, L., Kalinski, P., Stewart-Akers, A. M., & Lotze, M. T. (1999, December). Th1/Th2 balance in cancer, transplantation and pregnancy. In Springer seminars in immunopathology (Vol. 21, No. 3, pp. 339-359). Springer-Verlag.
25. Banning, A., Sjøgren, P., & Henriksen, H. (1991). Pain causes in 200 patients referred to a multidisciplinary cancer pain clinic. Pain, 45(1), 45-48.
26. Torres, S., Lorente, M., Rodríguez-Fornés, F., Hernández-Tiedra, S., Salazar, M., García-Taboada, E., … & Velasco, G. (2011). Combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Molecular cancer therapeutics, 10(1), 90-103.
27. Aviello, G., Romano, B., Borrelli, F., Capasso, R., Gallo, L., Piscitelli, F., … & Izzo, A. A. (2012). Chemopreventive effect of the non-psychotropic phytocannabinoid cannabidiol on experimental colon cancer. Journal of molecular medicine, 90(8), 925-934.
28. Phillips, R. S., Friend, A. J., Gibson, F., Houghton, E., Gopaul, S., Craig, J. V., & Pizer, B. (2016). Antiemetic medication for prevention and treatment of chemotherapy‐induced nausea and vomiting in childhood. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2).
29. Massie, M. J. (2004). Prevalence of depression in patients with cancer. JNCI Monographs, 2004(32), 57-71.
30. R de Mello Schier, A., P de Oliveira Ribeiro, N., S Coutinho, D., Machado, S., Arias-Carrión, O., A Crippa, J., … & C Silva, A. (2014). Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders), 13(6), 953-960.
31. Machado Bergamaschi, M., Helena Costa Queiroz, R., Waldo Zuardi, A., & Crippa, A. S. (2011). Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Current drug safety, 6(4), 237-249.
32. Shurin, M. R., Lu, L., Kalinski, P., Stewart-Akers, A. M., & Lotze, M. T. (1999, December). Th1/Th2 balance in cancer, transplantation and pregnancy. In Springer seminars in immunopathology (Vol. 21, No. 3, pp. 339-359). Springer-Verlag.