¿Cómo se metabolizan los cannabinoides? (CBD, THC, CBG, THC-O y más)

¿Cómo se metaboliza el CBD?

Se han identificado más de 30 metabolitos del CBD (cannabidiol) [11]. Sin embargo, el metabolito primario es el 7-hidroxi-CBD (7-OH-CBD) y el 7-COOH-CBD; ambos son considerados igual de potentes que el CBD [16].

La fase I del metabolismo del CBD involucra los citocromos CYP3A4 [13], CYP2C19 y CYP2D6 [14].

Algunos otros metabolitos son el 7-COOH-CBD, 6α-OH-CBD, 6β-OH-CBD, 2-OH-CBD, 4-OH-CBD, 5-OH-CBD, 3-OH-CBD y 1-OH-CBD [17].

Luego, el 7-COOH-CBD se convierte en múltiples conjugados de glucurónido mediante la fase II del metabolismo hepático, antes de ser excretado mediante la orina y las heces.

La mayoría de la fase II del metabolismo del CBD se lleva a cabo por las UDP-glucuronosiltransferasas UGT1A9 y UGT2B7 [14].

¿Cuál es la vida media del CBD?

La vida media del CBD es de alrededor de 1-2 días para usuarios infrecuentes [18] y hasta de 5 días para usuarios frecuentes (usuarios con un consumo mayor de 10 mg por día durante 2 semanas) [19].

Esto significa que una dosis de CBD puede permanecer en el cuerpo durante 2 semanas.

¿Cómo se metaboliza el THC?

El metabolismo del THC (tetrahidrocannabinol) comienza inmediatamente, con parte del metabolismo llevándose a cabo directamente en los pulmones durante los primeros segundos de la inspiración de humo o vapor de marihuana (hidroxilación de cadena lateral).

La fase I del metabolismo de THC se lleva a cabo en el hígado por medio de la hidroxilación y la oxidación por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 [4].

Hay más de 100 metabolitos del THC [3], pero los primarios son el 11-hidroxitetrahidrocannabinol (11-OH-THC) y el 11-nor-9-carboxi-tetrahidrocannabinol (THC-COOH) [1,2].

11-OH-THC es un metabolito activo que produce efectos psicoactivos. Las concentraciones máximas de este compuesto se alcanzan a los 13 minutos después de fumarlo [5].

El segundo metabolito primario, THC-OCOOH, es inactivo, lo que significa que no tiene efectos psicoactivos. Este compuesto se produce como resultado de una oxidación del 11-OH-THC. La concentración máxima de este compuesto aparece alrededor de 81 minutos después de fumar marihuana [6].

Luego, ambos metabolitos son convertidos a 8α-OH-THC, THC-COOH-glucurónido y otros conjugados de glucurónido a través de la fase II del metabolismo hepático. Durante esta fase, el ácido glucurónico es agregado al THC,COOH, lo que mejora su solubilidad en agua y facilita su eliminación a través de los riñones.

¿Cómo se metaboliza el delta 8 THC?

El delta 8 THC sigue las mismas vías de eliminación que el delta 9 THC. También se convierte a 7-OH-THC y THC-COOH antes de ser conjugado y eliminado a través de la bilis y la orina.

Probablemente, otros isómeros del THC (como el delta 10 THC, el HHC y el THCP), probablemente siguen las mismas vías metabólicas; sin embargo, aún falta más investigación que estudie los metabolitos de estos cannabinoides relativamente nuevos.

¿Cuál es la vida media del THC?

La vida media del THC es de alrededor de 1 a 3 días para usuarios infrecuentes y 5 a 13 días para usuarios frecuentes [8].

En un estudio, uno de los metabolitos primarios del THC, THC-COOH, se mantuvo detectable en sangre hasta 74.3 horas [9].

¿Cómo se excreta el THC?

Más del 65% del cannabis se excreta en las heces y aproximadamente el 20% se excreta en la orina [11]. Otra parte del THC se elimina en su forma original, pero la mayoría se convierte en varios conjugados de glucurónido de THC primero.

¿Cómo se metaboliza la THCV?

Desafortunadamente, no hay estudios sólidos que describan el perfil metabólico completo de la THCV (tetrahidrocannabivarina). Sin embargo, como un homólogo del THC, es altamente probable que la THCV siga las mismas vías metabólicas que el THC.

Hay estudios que sugieren que el THCV-COOH y sus conjugados como los metabolitos primarios del THCV en orina [20]. Estos metabolitos fueron detectados hasta 2 semanas después de fumar al menos 1 cigarro de marihuana.

¿Cómo se metaboliza el CBG?

El metabolismo del CBG (cannabigerol) aún no está bien descrito. Los estudios que mejor lo describen fueron publicados a principios de los 90.

De los estudios disponibles hasta el momento, parece ser que el CBG sigue las mismas vías metabólicas que el THC y el CBD; primero pasa por la fase I (reacciones oxidativas), continuado por la formación de conjugados de glucurónido, hasta ser excretado por los riñones y la bilis [21, 22].

¿Cómo se metaboliza el THC-O?

El THC-O (THCO) es un profármaco del THC. Esto significa que el cuerpo convierte el THC-O a THC a través de las mismas vías metabólicas que otros cannabinoides.  Este es un gran ejemplo de cómo el cuerpo puede producir un fármaco más fuerte, en lugar de neutralizarlo.

El THC-O se produce mediante la esterificación de un grupo acetato al grupo THC o THCA. Esto se pude realizar a todas las formas de THC, incluyendo el delta 8 THC, delta 9 THC y el delta 10 THC.

La adición de un grupo acetato mejora la absorción del cannabinoide. Una vez en el cuerpo, se convierte en delta 8, delta 9 o delta 10 THC.

De aquí, el THC se metaboliza a 7-OH-THC, THC-COOH y a productos de conjugación final.

Debido a este paso extra de activación de THC-O, este compuesto tarda más tiempo en hacer efecto (aproximadamente 1.5 horas) y permanece activo hasta 25% más tiempo que el THC convencional.

También hay otras versiones esterificadas de THC, como THC-O-fosfato, THC hemisuccinato y THC morfolinil butirato; sin embargo, ninguno de estos compuestos ha recibido la misma atención o popularidad que el THC-O.

¿Qué factores afectan el metabolismo de los cannabinoides?

El metabolismo de los fármacos es complicado. Hay docenas de factores que pueden afectar la rapidez o la eficacia con la que un individuo metaboliza un cannabinoide (o fármaco) determinado.

Los principales factores que pueden afectar el metabolismo de los cannabinoides incluyen:

1. Edad: el metabolismo tiende a disminuir con la edad.
2. Otros medicamentos: si otros medicamentos o sustancias compiten por las mismas vías metabólicas, esto puede enlentecer nuestra capacidad de metabolizar cannabinoides.
3. Diferencias genéticas: la genética individual puede afectar significativamente la forma en que producimos las enzimas CYP450 y alterar nuestra capacidad para metabolizar diferentes tipos de medicamentos.
4. Enfermedades subyacentes: la enfermedad hepática puede disminuir la capacidad del cuerpo para metabolizar los medicamentos. La enfermedad renal puede interferir con la capacidad de eliminar estos metabolitos del torrente sanguíneo.

​​¿Los cannabinoides interactúan con otros medicamentos?

Sí, los cannabinoides, tales como el CBD, pueden interactuar con otros medicamentos al competir por las rutas metabólicas. Cuando dos o más compuestos requieren las mismas enzimas para su metabolismo, se ven obligados a esperar un espacio disponible para ser procesados. Esto hace que el metabolismo se ralentice.

La acumulación en sangre de fármacos y/o cannabinoides también puede aumentar el riesgo de padecer efectos secundarios o anular su eficacia.

¿Cómo funcionan las interacciones metabólicas?

Usemos un drive-through como metáfora para esto.

Digamos que va a ordenar algo de comida desde su auto. Esta noche, tiene antojo de McDonald’s, así que se dirige al autoservicio. Usted es la única persona allí, así que se apresura con su comida y regresa a casa en 15 minutos.

Otra noche, se dirige al mismo McDonald’s, pero es viernes y nadie tiene ganas de cocinar. Cuando llega, ya hay alrededor de una docena de autos en fila delante de usted. Tendrá que esperar a que el restaurante procese cada pedido uno a la vez, por lo que cuando logra hacer su pedido, pagar, recoger su comida y regresar a casa, ha pasado una hora completa.

El metabolismo de los fármacos funciona de manera similar. Si hay mucha demanda de un grupo de enzimas CYP450 en particular, tomará más tiempo procesar cada compuesto individualmente.

¿Qué tan graves son las interacciones metabólicas entre los cannabinoides y los medicamentos?

Cuando se consumen cannabinoides no psicoactivos, como CBD, CBG o CBC, el riesgo de experimentar una interacción negativa es relativamente bajo.

El metabolismo competitivo con los cannabinoides puede convertirse en un problema con los medicamentos que requieren una titulación cuidadosa o que dependen en gran medida del metabolismo del CYP450.

Por ejemplo, la warfarina, un adelgazador sanguíneo común, requiere una titulación cuidadosa para ser segura y efectiva. Esto significa que la cantidad de fármaco administrado debe equilibrarse cuidadosamente con la tasa de metabolismo. Si la tasa metabólica se enlentece por algún motivo, la warfarina puede comenzar a acumularse en la sangre.

Tomar cannabinoides (u otros medicamentos o suplementos) junto con warfarina puede (teóricamente) enlentecer el metabolismo y hacer que se acumule en niveles peligrosos en el cuerpo.

¿Qué medicamentos no son seguros para tomar junto con los cannabinoides?

Interacciones metabólicas de alto riesgo:

Este grupo de fármacos conlleva el mayor riesgo de interacción con los cannabinoides, así como los efectos secundarios más graves. Estos medicamentos se usan comúnmente de manera regular y tienen una ventana terapéutica estrecha.

Tomar estos medicamentos junto con CBD, THC u otros cannabinoides de forma recurrente puede hacer que aumenten los niveles séricos del medicamento, lo que eventualmente puede provocar efectos secundarios de toxicidad.

Interacciones de riesgo moderado:

Estos fármacos dependen en gran medida de CYP3A4 y CYP2D6 para su metabolismo y se utilizan a diario.

En comparación con el grupo de alto riesgo, es menos probable que estos medicamentos interactúen con los cannabinoides, incluso con el uso diario. Sin embargo, se recomienda tener precaución al tomar cualquier medicamento recetado junto con los cannabinoides. Hay otros tipos de interacciones que pueden ocurrir además del metabolismo competitivo.

 Resumen: ¿cómo se metabolizan los cannabinoides?

La mayoría de los cannabinoides siguen las mismas vías de metabolismo en el cuerpo humano.

El metabolismo comienza de inmediato, comenzando en los pulmones para el cannabis fumado y en el intestino delgado para el CBD consumido por vía oral.

Sin embargo, la mayor parte del metabolismo ocurre después; una vez que los cannabinoides llegan al hígado. Aquí, un grupo de enzimas denominado colectivamente como el complejo CYP450 descompone aún más cada cannabinoide. El THC se convierte en 7-OH-THC, que sigue siendo psicoactivo, antes de descomponerse en THC-COOH y en metabolitos conjugados más pequeños (que son inactivos).

El CBD sigue un camino similar; primero, se convierte en 7-OH-CBD, luego en 7-COOH-CBD y, finalmente, en conjugados más pequeños que los riñones y la bilis pueden filtrar y eliminar.

Comprender la forma en que se metabolizan los cannabinoides es esencial para determinar las dosis más efectivas y para detectar interacciones negativas con otras drogas antes de que causen algún daño físico.

Referencias

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